Sir Peter J. Ratcliffe: «Lo más honesto que podemos decirle a la gente es que la pandemia es impredecible»

El médico e investigador británico Sir Peter J. Ratcliffe, nacido en Lancashire en 1954, fue premiado en 2019 con el Nobel de Medicina, un galardón que compartió con William G. Kaelin y Gregg L. Semenza. Juntos descubrieron una ruta molecular que regula la actividad de los genes en respuesta a la hipoxia, los niveles bajos de oxígeno en un organismo.

El hallazgo de esta vía, denominada hidroxilasa del sistema HIF (siglas en inglés de factor inducible por hipoxia) está contribuyendo a definir nuevas dianas terapéuticas para ciertos tipos de cáncer y enfermedades como la anemia.

Ratcliffe está al frente del Target Discovery Institute de la Universidad de Oxford y es director de investigación clínica del Instituto Francis Crick de Londres. Recientemente, participó en una conferencia organizada por la Fundación Domínguez Martínez, en colaboración con el Grupo Español de investigación en Hipoxia (RedHYPOX), celebrada en la sede del Consejo Superior de Investigaciones Científicas, en Madrid.

SINC lo entrevistó en la Sala de Autoridades de este organismo. Durante la conversación, Ratcliffe no paraba de comentar lo «hermosa» que le parecía la sala, con sus «paneles de madera» y su «maravillosa lámpara». Hoy, subrayaba, «no se haría algo con tanta belleza en cada detalle para una institución de ciencia».

PREGUNTA.- Usted recibió el Nobel en una ceremonia celebrada en Estocolmo en diciembre de 2019 y poco después llegó el coronavirus. Digamos que no tuvo mucho tiempo para disfrutarlo, ¿no?

RESPUESTA.- Bueno, en diciembre aún no éramos conscientes de nada de todo esto y he de decir que la familia real sueca y la Fundación Nobel organizaron un evento fantástico y lo disfrutamos mucho. Fue muy impresionante. Y luego llegó la pandemia del coronavirus, sí.

«Hemos visto que los fármacos que inhiben la hidroxilasa HIF que descubrimos tienen alguna propiedad antiviral in vitro. Es una pista prometedora porque ya hay tratamientos basados en esta vía para tratar anemia y a pacientes con problemas renales por lo que se consideran seguros».

Ha participado en alguna investigación relacionada con el coronavirus, teniendo en cuenta que es un experto en lo que ocurre en el cuerpo como respuesta a la falta de oxígeno?

Sí, hemos estado trabajando en ello. Sabemos que la hipoxia en sí misma reduce la entrada de virus y la replicación viral, lo que parece ser una respuesta a la ruta que descubrimos: la hidroxilasa del sistema HIF [por el que recibió el Nobel junto Kaelin y Semenza]. Y hemos visto que los fármacos que inhiben esta hidroxilasa HIF tienen alguna propiedad antiviral, al menos in vitro en el laboratorio, en clínica con humanos aún no se sabe. Pero es una pista prometedora porque hay fármacos, basados en esta vía, que ya se han empleado en otros usos, como el tratamiento anemias provocadas por niveles bajos de glóbulos rojos y en pacientes con problemas renales. Por lo cual se consideran seguros.

El sistema funciona a través de una enzima, un catalizador biológico, que utiliza oxígeno, y con este uso mide los niveles de oxígeno. Fármacos basados en esta ruta pueden inhibir esta enzima, de tal manera que la célula cree que está en hipoxia, cuando en realidad no lo está, pero lanza la respuesta adecuada ante esos niveles bajos de oxígeno. Estos medicamentos parecen tener una modesta pero significativa actividad antiviral. Aunque todavía desconocemos si puede ser protectora o no [contra el coronavirus]. 

Durante estos meses hemos visto grandes avances, por ejemplo, en el ámbito de las vacunas que se han desarrollado en un tiempo récord…

Esto ha sido posible porque la ciencia detrás de las vacunas de los diferentes tipos contra el coronavirus, los métodos de detección o los avances para poder llegar a descifrar el virus llevaban mucho tiempo desarrollándose, no es que se hayan producido de repente para esta pandemia. Por ejemplo, las vacunas ARNm o las de adenovirus, los test de antígenos y las pruebas PCR. Todo ello, es producto de la ciencia que se había realizado previamente para distintos propósitos.

«La ciencia detrás de las vacunas de los diferentes tipos contra el coronavirus, los métodos de detección o los avances para poder llegar a descifrar el virus llevaban mucho tiempo desarrollándose, no es que se hayan producido de repente para esta pandemia». 

Así, la vacuna de la Universidad de Oxford fue inicialmente desarrollada para la tuberculosis y no funcionó para este objetivo, pero el vector estaba allí y cuando llegó el coronavirus se logró una vacuna eficaz. El conocimiento que se adquiere con una intención muchas veces es útil para otra.

Toda una serie de avances estaban ya ahí cuando llegó la pandemia y han supuesto una gran ventaja para luchar contra ella. Ha sido una enorme catástrofe en cuanto a número de muertes, pero podría haber sido mucho peor sin estos conocimientos previos.

Desinformación, noticias falsas, mensajes contradictorios y tendenciosos, errores políticos… ¿Qué opina de todo esto que rodea a la pandemia?

Lo que opino es que la gente está mucho más capacitada para aceptar la verdad de lo que los políticos y su portavoces creen. La verdad de esta pandemia es que antes no sabíamos lo que iba a pasar y la verdad ahora es que aún seguimos sin saberlo. Estoy convencido de que los ciudadanos podrían aceptar mejor que les dijéramos esto, en lugar de tener que escuchar mensajes contradictorios cada dos o tres meses de que se ha acabado o no, que debemos hacer esto o aquello. La gente es capaz de entender que esto es imprevisible, así que lo más honesto que los científicos podemos decir es que la pandemia no es predecible.

Cuando se publicaron los resultados de las vacunas no se sabía nada sobre la protección durante varios años y hubiera sido razonable decirlo. Me preocupa que la gente se haya cansado y que piense que solo se le ha dicho la mitad de la verdad

¿Y qué opina de que haya gente que se niega a vacunarse?

Es muy sorprendente que haya ese escepticismo, nos preguntamos por qué y también nos preocupa que haya personas con esa opinión. Para la mayoría de la gente de mi edad, el riesgo de la enfermedad supera el riesgo de la vacunación en una proporción de miles a uno.

Tal vez la pregunta que deberíamos hacernos es si la gente está preparada para tolerar toda la verdad y nada más que la verdad por parte de la profesión científica. Por ejemplo, cuando se publicaron los resultados [de los candidatos a vacunas] hubiese sido razonable decir: bueno, sabemos que la vacuna es extremadamente protectora contra la enfermedad grave, al menos durante la duración del ensayo, es decir, siete meses, que no son varios años. Esta sería la verdad pura y simple: que en ese momento no se sabía nada sobre la protección durante varios años. Se habló muy poco sobre esto y me preocupa que la gente se haya cansado y que piense que solo se le ha dicho la mitad de la verdad.

¿Qué está investigando actualmente?

Seguimos con la homeostasis del oxígeno. La homeostasis es uno de los aspectos más remarcables de la vida. Y por homeostasis me refiero a que todo este perfectamente controlado para funcionar bien. Así, el oxígeno está en la cantidad necesaria en el cuerpo en cada lugar, en cada momento, y gestionado en segundos, minutos, horas, días. Creo que muchas de las grandes incógnitas de la medicina y la biología tienen que ver con cómo se consigue esa precisión. Así que argumentamos que debe haber muchos otros sistemas, como el que descubrimos [la hidroxilasa de HIF] que contribuyen a esta precisión.

Por ejemplo, usted tiene dos riñones que son de un tamaño determinado y han crecido para realizar su función ¿Cuáles son los estímulos que controlan el crecimiento de esos órganos? Lo mismo con el hígado, que es el órgano de mayor tamaño y tiene una determinada capacidad metabólica. Nuestro caso de estudio es el glóbulo rojo. ¿Qué es lo que controla el número de glóbulos rojos que tenemos y que se encargan de llevar el oxígeno? Pero el mismo principio de la regulación para un tamaño ideal es cierto para todas las partes de nuestro cuerpo. Creo que es un concepto que, en gran medida, aún no se entiende y su comprensión va a tener importantes implicaciones en la biología y la medicina, por lo que seguimos investigando en este ámbito.

Creo que la homeostasis es un concepto que, en gran medida, aún no se entiende y su comprensión va a tener importantes implicaciones en la biología y la medicina, por lo que seguimos investigando en este ámbito

Usted también trabaja en las implicaciones de la hipoxia en cáncer. ¿Qué papel tiene el oxígeno en esta enfermedad?

El cáncer, al menos los cánceres sólidos, se desarrollan a través de células masivas y estas células necesitan oxígeno para crecer. Así que el sistema se activa con el fin de llevar el suministro de oxígeno a las células cancerosas. La estrategia sería poder desactivar el suministro de oxígeno y retrasar el crecimiento tumoral. Esto parece ser cierto al menos en una forma de cáncer de riñón, que se basa en un tipo de HIF —el HIF 2α— para su crecimiento, por lo que la idea es apagar este sistema HIF y frenar el desarrollo tumoral. Los fármacos que tienen este efecto se pueden utilizar para tratar cáncer de riñón. Hay laboratorios en Estados Unidos trabajando en esta vía.

Y en todos estos aspectos su laboratorio trabaja en la fase de investigación fundamental, ¿no?

Sí, nosotros trabajamos en el sistema básico, nos encargamos de definir el objetivo o diana y la industria desarrolla el medicamento con esta información. Ya hay fármacos para anemia y cáncer de riñón basados en nuestras investigaciones.