La acumulación de «proteínas basura» puede ser la causa del origen de la ELA
Una investigación liderada por Óscar Fernández-Capetillo ha descubierto en los ribosomas un posible origen del ELA y del envejecimiento
Acumulación de “proteínas basura”: Células normales (izquierda) y células sometidas al efecto de la proteína tóxica rica en arginina (derecha). En esta se incrementan las proteínas ribosomales (verde fluorescente) y el tamaño de los nucléolos (rojo) | CNIO
Buenas noticias para la investigación de la ELA (esclorosis lateral amiotrófica), una investigación liderada por Óscar Fernández-Capetillo, jefe del grupo de Inestabilidad Genómica en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha identificado en la acumulación de las conocidas como proteínas basura, que no tienen ninguna función, un posible origen de esta enfermedad. El estudio, publicado en la revista científica Molecular Cell, descubre también «un daño colateral» de esta anomalía: es una causa del envejecimiento.
El trabajo aporta la primera evidencia de que una causa del ELA hereditario, el que se transmite de padres a hijos y que supone el 10% de los casos, es la acumulación en las neuronas motoras de las proteínas basura, que se almacenan de forma indebida e impiden el funcionamiento correcto de la célula.
Estas agrupaciones, que no tienen ninguna función ni utilidad, son proteínas ribosomales, que normalmente constituyen los ribosomas, las factorías moleculares en encargadas de la producción de proteínas. De esta forma, la investigación aporta una nueva hipótesis para entender el origen de la ELA, al sugerir que tiene un origen similar a otro grupo de enfermedades raras conocidas como ribosomopatías, asociadas también a un exceso de proteínas ribosomales no funcionales. En el caso de la esclerosis lateral ameotrófico este problema está regstringido a las neuronas.
Toxinas
La mayoría de pacientes de ELA hereditario comparten mutaciones en un gen llamado C9ORF72. Esta mutación deriva en la producción de unas proteínas o péptidos tóxicos ricos en el aminoácido arginina. En un trabajo anterior, el grupo de Fernández Capetillo dio los primeros pasos para entender por qué estos péptidos son tóxicos. La razón es que estas toxinas se pegan al ADN y el ARN «como si fueran alquitrán», lo que afecta a prácticamente todas las reacciones de la célula que usan estos ácidos nucleicos.
El estudio que ahora se publica en Molecular Cell, con Oleksandra Sirozh como primera autora, muestra que la toxina tiene un efecto particularmente agudo en la fabricación de nuevos ribosomas, factorías de producción dentro de la célula y que están constituidos por ARN y proteínas.
Así, al no poder completar su ensamblaje, «la célula va acumulando un exceso de proteínas ribosomales huérfanas, incapaces de formar ribosomas», explica Fernández Capetillo. «Estas proteínas acaban colapsando los sistemas de limpieza celular, lo que finalmente deriva en la muerte de las neuronas motoras».
Tratamientos
N
A partir de este hallazgo el grupo del CNIO ha explorado una vía de solución. «Dado que el problema es el exceso de basura ribosomal, exploramos estrategias para que las células produzcan menos ribosomas», explica Fernández-Capetillo. Para lograrlo apagaron con manipulación genética y farmacológica dos de los mecanismos de generación de ribosomas en tejidos in vitro, comprobando que, en efecto, al producir menos basura, la toxicidad se reduce.
No obstante, Fernández-Capetillo indica que estos resultados deben ser interpretados con prudencia: «Estamos en los primeros pasos para ver si podemos dar un ángulo terapéutico a estos descubrimientos». De momento, estos experimentos simplemente indican «la posible existencia de vías que no se habían explorado para buscar tratamientos» contra la ELA. «Debemos encontrar maneras de reducir la producción de ribosomas para que disminuya la basura, pero garantizando un número suficiente para el funcionamiento correcto de las células», dice.
El nuevo estudio abre, además, un nuevo frente en un área distinta, la investigación del envejecimiento. Los autores describen un nuevo factor causal del proceso de envejecimiento: el estrés nucleolar, un concepto que engloba las alteraciones que sufren unos orgánulos llamados nucléolos, encargados de la producción de ribosomas.
«En nuestro trabajo reportamos un nuevo modelo que explica cómo el estrés nucleolar induce toxicidad en las células animales, y aportamos evidencias directas de que este tipo de estrés acelera el envejecimiento en mamíferos», afirma Vanesa Lafarga, coautora correspondiente del estudio.
El nucléolo es el componente celular donde se sintetizan los ribosomas. En las últimas décadas se ha observado que una de sus funciones es también detectar situaciones de estrés en la célula, como daño en el ADN o falta de nutrientes. El estrés nucleolar puede acabar alterando la producción de proteínas, y sus factores desencadenantes son un área muy activa de investigación.
En el trabajo, los autores generaron animales que expresan en todo el organismo la toxina encontrada en pacientes de ELA, lo que les indujo un fuerte estrés nucleolar. Pero los investigadores observaron también, de manera inesperada, que estos animales envejecían muy rápido.
Eliminar las toxinas
Basándose en sus estudios previos comprobaron que este envejecimiento también se debía a la acumulación de proteínas ribosomales no funcionales: así, cuando a los animales se les administraba un fármaco que reduce la tasa de producción de ribosomas, su esperanza de vida se duplicaba.
Se había especulado con la relación entre estrés nucleolar y envejecimiento, pero no se había podido demostrar una relación causal. Este trabajo «es la primera evidencia experimental que muestra que generar estrés nucleolar acelera el envejecimiento en un mamífero adulto», asegura Fernández Capetillo.
El trabajo ha sido co-financiado por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, fondos Feder de la Unión Europea, la Asociación Española contra el Cáncer y la Fundación la Caixa en alianza con la Fundación Francisco Luzón.
