La enzima degradadora de la insulina, clave en el tratamiento de la diabetes

El Instituto de Biología y Genética Molecular (IBGM), centro mixto de la Universidad de Valladolid-CSIC, ha liderado una investigación en la que han conseguido atribuir nuevos roles a la enzima degradadora de la insulina (IDE). Además del IBGM, en el estudio también han participado el Instituto de Investigación, Desarrollo e Innovación en Biotecnología Sanitaria de Elche (IDiBE), el Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), IMDEA-Food Institute, la Universidad de California y la Universidad de Pennsylvania.

Hace décadas que los investigadores identificaron esta enzima como la encargada de la degradación de la insulina y, desde entonces, captó el interés de diferentes laboratorios farmacéuticos. Esto se debe a que podría ser la posible diana en la que centrar los esfuerzos para tratar la diabetes.

Ante esto, los investigadores han tratado de buscar inhibidores de la función degradadora de la IDE para promover un incremento de la insulina en sangre. Ello favorecería la normalización de los niveles de glucosa en pacientes diabéticos, pero estos estudios no tuvieron demasiado éxito en su momento.

Sin embargo, aún no está todo descubierto en cuanto a esta enzima. El laboratorio del IBGM, liderado por Irene Cózar y Germán Perdomo, lleva más de 12 años investigando otras posibles funciones de esta proteína, tanto en la secreción pancreática de insulina como en la secreción de glucagón.

Irene Cózar detalla a DiCYT que, para llevar a cabo la investigación, se han centrado en el páncreas endocrino: «Trabajamos en el páncreas endocrino, formado por los islotes de Langerhans, también llamados islotes pancreáticos, donde se encuentran las células que producen tanto la insulina como el glucagón. El equilibrio entre la secreción de ambas hormonas, insulina y glucagón, es clave para que se mantengan unos niveles adecuados de glucosa en sangre».

La importancia del glucagón reside en que es necesario para incrementar los niveles de glucosa en el ayuno. No obstante, cuando tiene lugar un aumento desregulado de la secreción de esta hormona se produce lo que se conoce como hiperglucagonemia. Es decir, el equilibrio del que hablaba Cózar se rompe y el organismo incrementa la producción de glucosa; esto favorece la hiperglucemia, característica de la diabetes.

En su investigación, el equipo del IBGM profundiza en el papel que juega la IDE en la secreción del glucanón. Anteriores estudios de este mismo laboratorio habían señalado que esta enzima ejerce también una función de control de la secreción de insulina; ahora, este conocimiento se amplía también a otro tipo de células endocrinas y se profundiza además en su mecanismo molecular.

Al hacer pruebas en roedores, en uno de los modelos los investigadores observaron que, al eliminar la IDE, es cuando empieza a producirse la hiperglucagonemia. Al investigar más los resultados descubrieron que incrementa la cantidad de células productoras del glucagón, las llamadas alfa pancreáticas. Como origen molecular de este proceso hallaron defectos en la arquitectura de las células.

«Al eliminar IDE se desregula el citosqueleto de las células alfa pancreáticas, que es el que mantiene la estructura celular, y esto produce un defecto que se llama cilio primario. Este cilio es una estructura celular que funciona como una antena metabólica necesaria para que las células ejerzan su función», explica la investigadora.

En cuanto a las células alfa pancreáticas, perder el cilio primario deriva en una disfunción de la secreción del glucagón. Además, según especifica Cózar, «el cilio primario es parte de la diferenciación celular, y su pérdida hace que la célula esté menos diferenciada. Una célula menos diferenciada tiene más capacidad para proliferar, con lo cual, además de perder capacidad regulatoria en su función de secretar glucagón, la deficiencia de IDE aumenta la proliferación y la masa de células productoras de glucagón».

«En conclusión, lo que hemos encontrado es que IDE, que inicialmente fue considerada una proteína que degrada insulina y glucagón, tiene otros papeles no-proteolíticos: es necesaria para la función normal de las células alfa pancreáticas, ya que cuando la quitamos se desregula su función que es secretar glucagón de forma regulada en respuesta a los bajos niveles de glucosa, y además hace que se pierda una parte estructural importante de estas células, el cilio primario», detalla.

Las células alfa pancreátiacas tienen cilio primario

El cilio primario protagoniza una de las aportaciones más relevantes de esta investigación: «Somos el primer equipo que describe que las células alfa pancreáticas tienen cilio primario, y que además este tiene un papel importante en la regulación de la función celular».

Ahora, el siguiente paso de los investigadores es comprobar si los hallazgos que han conseguido en el modelo de ratón se producen también en los humanos. No obstante, esto será una labor más difícil ya que la disponibilidad de muestras de tejido pancreático humano es muy compleja.

Sin embargo, el equipo está dispuesto a colaborar con la industria: «Abrimos las puerta a colaboraciones con las farmacéuticas dedicadas al desarrollo de fármacos para la diabetes, que puedan hacer posible que IDE se convierta en una diana terapéutica en el tratamiento de la diabetes tipo 2».