Investigadores españoles identifican una nueva forma genética del alzhéimer
Se estima que entre el 2 y el 3% de la población presenta esta variante
Grupo de Neurobiología de las Demencias de Sant Pau. | Sant Pau Campus Salut Barcelona
Científicos del Instituto de Investigación Sant Pau han encontrado que más del 95% de las personas de más de 65 años que tienen dos copias del gen APOE4 -es decir, homocigotos de APOE4- muestran características biológicas de la patología de alzhéimer en el cerebro o biomarcadores de esta enfermedad en el líquido cefalorraquídeo y la tomografía de emisión de positrones (PET).
El estudio, liderado por Juan Fortea, director de la Unidad de Memoria del Servicio de Neurología, revela también que aquellos individuos homocigotos para APOE4 desarrollan la patología antes que aquellos con otras variantes del gen APOE.
Estos hallazgos, publicados hoy en la revista Nature Medicine, sugieren que tener dos copias del gen APOE4 podría representar una nueva forma genética de la enfermedad de Alzheimer, según explica Fortea.
«Esto representa una reconceptualización de la enfermedad o de lo que significa ser homocigoto para el gen APOE4. Este gen, conocido desde hace más de 30 años, se sabía que estaba asociado a un mayor riesgo de desarrollar alzhéimer. Ahora sabemos que prácticamente todas las personas que tienen este gen duplicado lo desarrollan. Es importante porque son entre un 2 y un 3% de la población», detalla.
Cambio de paradigma
Se sabe que algunas mutaciones en tres genes, APP, PSEN1 y PSEN2, están implicadas en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante de inicio temprano: considerada claramente genética y que puede aparecer a partir de los 40 años.
Sin embargo, variantes de otros genes han sido asociadas con un riesgo aumentado de desarrollar la forma esporádica o de inicio tardío. Además, ya se sabía que el APOE era uno de los genes considerados como el factor de riesgo genético más fuerte para la patología de inicio tardío.
En este trabajo, los investigadores evaluaron los cambios clínicos, patológicos y de biomarcadores en homocigotos APOE4 para determinar su riesgo de desarrollar alzhéimer.
Para ello, utilizaron datos de 3.297 donantes de cerebro, incluyendo muestras de 273 homocigotos APOE4 del National Alzheimer’s Coordinating Center (EEUU) y datos clínicos y de biomarcadores de más de 10.000 personas, incluyendo 519 homocigotos APOE4 de cinco grandes cohortes multicéntricas de Europa y Estados Unidos de sujetos con biomarcadores de la enfermedad.
Los resultados sugieren que prácticamente todos los homocigotos APOE4 mostraban patología y tenían niveles más altos de biomarcadores asociados con la enfermedad a los 55 años, en comparación con las personas con el gen APOE3.
A los 65 años, más del 95% de los homocigotos APOE4 mostraban niveles anormales de amiloide en el líquido cefalorraquídeo -una característica patológica temprana clave en alzhéimer- y el 75% tenían exploraciones de amiloide positivas.
Estrategias de prevención
Los autores sugieren que la variante genética del gen APOE4 no solo es un factor de riesgo para el alzhéimer, tal como se pensaba hasta ahora, sino que también podría representar una forma genética distinta de la patología.
Para estos expertos, los hallazgos podrían ser útiles para el desarrollo de estrategias de prevención individualizadas, ensayos clínicos y enfoques de tratamiento dirigidos a esta población específica.
«Los datos muestran claramente que tener dos copias del gen APOE4 no solo eleva el riesgo, sino que anticipa la aparición de alzhéimer, lo que refuerza la necesidad de estrategias preventivas específicas», afirma Alberto Lleó, investigador del Grupo de Neurobiología de las demencias en Sant.
Víctor Montal, que participó activamente en este estudio durante su estancia en Sant Pau y ahora analiza la estructura molecular del gen APOE en el Barcelona Supercomputing Center, concluye que «los resultados enfatizan la importancia de monitorear a los homocigotos APOE4 desde una edad temprana para intervenciones preventivas».
Referencia:
Juan Fortea et al. ‘APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease’. Nature Medicine, 2024.
