Un mono trasplantado con riñones de cerdo transgénico sobrevive más de dos años

El caso más sonado de xenotransplante (trasplante de un órgano animal a un humano) fue el de David Bennett, un paciente estadounidense que padecía una enfermedad cardiaca terminal. Un equipo del Centro Médico de la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland (EEUU) le trasplantó un corazón de cerdo modificado con genes humanos. Pero, pese a todos los esfuerzos, el hombre de 57 años falleció dos meses después. Aun así, fue considerado un hito, al ser la primera vez que se llevaba a cabo esta intervención.

Ahora, un equipo de la empresa biotecnológica estadounidense eGenesis ha publicado un trabajo en Nature en el que anuncia una mejora de la compatibilidad de riñones porcinos para el futuro trasplante en humanos, aunque de momento se ha validado con monos. Los cerdos donantes fueron modificados para llevar 69 ediciones genómicas, utilizando la técnica de edición CRISPR Cas9.

Esta compañía, que desarrolla lo que denomina «órganos compatibles con humanos» o HuCo™ (human compatibility), ha dado a conocer los datos de supervivencia a largo plazo de un estudio de prueba de concepto que evalúa riñones de donante porcino trasplantados en un modelo de macaco cynomolgus.

Los autores han informado de que uno de los primates trasplantados con riñones porcinos modificados genéticamente ha sobrevivido más de dos años (758 días). «Los resultados nos permitirán avanzar en el desarrollo clínico del principal candidato de la empresa para el trasplante de riñón, el modelo EGEN-2784», comentan los investigadores en un comunicado de la compañía.

«Nuestros resultados representan el conjunto de datos preclínicos más amplio y completo publicado en este campo hasta la fecha –añaden–. Históricamente, la supervivencia de los receptores del xenotrasplante en este ámbito preclínico se ha medido en semanas o, como mucho, en meses».

Michael Curtis, consejero delegado de eGenesis señala que la empresa está enfocada en «la mejora de la supervivencia a largo plazo de los receptores de trasplantes de meses a años».

«Nuestros órganos HuCo™ ofrecen la esperanza de una nueva fuente de donantes para los cientos de miles de personas que necesitan trasplantes de órganos para salvar sus vidas. Los datos publicados en Nature ilustran nuestro rápido avance en la ingeniería de órganos de donantes porcinos para mejorar la compatibilidad y la supervivencia a largo plazo, un paso crítico hacia el éxito de la traslación en ensayos clínicos humanos», subraya.

Al igual que sucede internacionalmente, el tipo de trasplante más frecuente en España es el renal, con un total de 3.402 intervenciones en 2022, según los datos de la Organización Nacional de Trasplantes (ONT).

Los riñones de los cerdos donantes evaluados en este estudio llevaban tres tipos de ediciones. En primer lugar, el denominado knock out [eliminación] de tres genes implicados en la síntesis de antígenos glicanos involucrados en el rechazo hiperagudo. Luego, se llevó a cabo la inserción de siete transgenes humanos implicados en la regulación de varias vías que modulan el rechazo: inflamación, inmunidad innata, coagulación y complemento. Y, por último, la inactivación de los retrovirus endógenos incrustados en el genoma porcino.

Los autores explican que los órganos de los cerdos donantes portadores de transgenes humanos modificados dieron lugar a un mayor tiempo de supervivencia cuando se trasplantaron a los primates.

Los riñones de cerdo que solo contenían knock out de los antígenos de los tres glicanos experimentaron una escasa supervivencia del trasplante, mientras que los que además incorporaban los transgenes humanos dieron lugar a una duración más de siete veces superior: una mediana de 24 días frente a 176 días, respectivamente. Los resultados indican el beneficio de la expresión de transgenes humanos en injertos renales porcinos en la supervivencia a largo plazo.

Alta compatibilidad inmunitaria humana

Los análisis funcionales in vitro mostraron que las células endoteliales editadas de riñón porcino modulaban la inflamación de forma similar a las células endoteliales humanas, lo que sugiere que las editadas adquirieron un alto nivel de compatibilidad inmunitaria humana.

Además, la evaluación de biomarcadores de la función renal en receptores con injertos estables reveló que un único riñón porcino trasplantado proporcionaba una filtración de metabolitos suficiente para compensar la falta de dos riñones originales.

«Es un gran paso adelante en el campo de los trasplantes», ha señalado Tatsuo Kawai, titular de la cátedra A. Benedict Cosimi de Cirugía de Trasplantes del Hospital General de Massachusetts y coautor del trabajo.

Según Kawai, «uno de los mayores obstáculos ha sido la supervivencia a largo plazo del órgano genéticamente modificado en el primate receptor, y este conjunto de datos demuestra un notable progreso en la edición del genoma porcino para minimizar el rechazo hiperagudo, mejorar la compatibilidad del receptor y abordar el riesgo de transmisión viral del donante al huésped. Prevemos que los resultados de los trasplantes en humanos serán aún más favorables, ya que estos órganos editados genéticamente son más compatibles, en comparación con los primates no humanos».

Los datos generados en este estudio respaldan el avance del principal candidato de la empresa para el trasplante de riñón, EGEN-2784, hacia el desarrollo clínico, recalca la empresa.

Además, eGenesis también está avanzando en programas de perfusión extracorpórea de hígado, así como de trasplante cardíaco.

La insuficiencia orgánica es una enfermedad potencialmente mortal para la que el trasplante se considera el tratamiento de referencia. Sin embargo, la demanda de órganos supera con creces la oferta.

En España, país que registra la cifra récord de trasplantes de órganos en el mundo, existe una lista de espera para trasplante de riñón de unas 4.800 personas, según la ONT.

Los autores de este estudio afirman que «el actual paradigma de tratamiento de la insuficiencia orgánica no es óptimo ni para los pacientes ni para el sistema sanitario, debido a la incompatibilidad de órganos y a la calidad variable de los órganos de los donantes».