Victor Ambros y Gary Ruvkun, Nobel de Medicina por su descubrimiento del microARN

Los investigadores Victor Ambros y Gary Ruvkun han sido distinguidos con el Premio Nobel de Medicina 2024 por sus descubrimientos sobre microARN, una nueva clase de moléculas de ARN diminutas que desempeñan un papel crucial en la regulación genética, según ha anunciado este lunes el Instituto Karolinska en Estocolmo, Suecia.

«Su descubrimiento revolucionario en el pequeño gusano C. elegans reveló un principio completamente nuevo de regulación genética, que resultó ser esencial para los organismos multicelulares, incluidos los humanos. Los microARN están demostrando ser fundamentalmente importantes para el desarrollo y el funcionamiento de los organismos», han señalado desde la Real Academia Sueca de las Ciencias, que este lunes ha anunciado el primero de los galardones de los Nobel de este año, que distinguen seis categorías: Fisiología o medicina; Física; Química; Literatura; Paz y Ciencias económicas.

El año pasado, este premio recayó en los investigadores Katalin Karikó y Drew Weissman por sus descubrimientos sobre modificaciones de bases de nucleósidos que permitieron el desarrollo de vacunas de ARNm eficaces contra la covid-19. 

Victor Ambros, nacido en 1953 en Hanover, y Gary Ruvkun en Gary Ruvkun nació en Berkeley, en 1952, ambos estadounidenses, se interesaron por el modo en que se desarrollan los distintos tipos de células. Descubrieron el microARN, una nueva clase de moléculas de ARN diminutas que desempeñan un papel crucial en la regulación genética.

Su descubrimiento revolucionario reveló un principio completamente nuevo de regulación genética que resultó ser esencial para los organismos multicelulares, incluidos los humanos. Ahora se sabe que el genoma humano codifica más de mil microARN. Su sorprendente descubrimiento reveló una dimensión completamente nueva de la regulación genética. Los microARN están demostrando ser fundamentalmente importantes para el desarrollo y el funcionamiento de los organismos.

A finales de los años 1980, Ambros y Ruvkun fueron becarios postdoctorales en el laboratorio de Robert Horvitz, que recibió el Premio Nobel en 2002, junto con Sydney Brenner y John Sulston. En el laboratorio de Horvitz, estudiaron un gusano redondo relativamente modesto de 1 mm de largo, ‘C. elegans’. A pesar de su pequeño tamaño, ‘C. elegans’ posee muchos tipos de células especializadas, como células nerviosas y musculares que también se encuentran en animales más grandes y complejos, lo que lo convierte en un modelo útil para investigar cómo se desarrollan y maduran los tejidos en organismos multicelulares.

Ambros y Ruvkun estaban interesados en los genes que controlan el momento de activación de diferentes programas genéticos, asegurando que varios tipos de células se desarrollen en el momento adecuado. Estudiaron dos cepas mutantes de gusanos, lin-4 y lin-14, que mostraban defectos en el momento de activación de los programas genéticos durante el desarrollo. Los galardonados querían identificar los genes mutados y comprender su función. Ambros había demostrado previamente que el gen lin-4 parecía ser un regulador negativo del gen lin-14. Sin embargo, se desconocía cómo se bloqueaba la actividad del gen lin-14. Ambros y Ruvkun estaban intrigados por estos mutantes y su posible relación y se propusieron resolver estos misterios.

Después de su investigación postdoctoral, Victor Ambros analizó el mutante lin-4 en su laboratorio recién creado en la Universidad de Harvard. Un mapeo metódico permitió la clonación del gen y condujo a un hallazgo inesperado. El gen lin-4 produjo una molécula de ARN inusualmente corta que carecía de un código para la producción de proteínas. Estos resultados sorprendentes sugirieron que este pequeño ARN de lin-4 era responsable de inhibir a lin-14.

Al mismo tiempo, Gary Ruvkun investigó la regulación del gen lin-14 en su laboratorio recién creado en el Hospital General de Massachusetts y la Facultad de Medicina de Harvard. A diferencia de cómo se sabía entonces que funcionaba la regulación genética, Ruvkun demostró que no es la producción de ARNm a partir de lin-14 lo que se inhibe por lin-4. La regulación parecía ocurrir en una etapa posterior del proceso de expresión génica, a través del cese de la producción de proteínas.

Los experimentos también revelaron un segmento en el ARNm de lin-14 que era necesario para su inhibición por lin-4. Los dos galardonados compararon sus hallazgos, lo que dio como resultado un descubrimiento revolucionario. La secuencia corta de lin-4 coincidía con secuencias complementarias en el segmento crítico del ARNm de lin-14. Ambros y Ruvkun realizaron más experimentos que demostraron que el microARN de lin-4 desactiva lin-14 al unirse a las secuencias complementarias en su ARNm, bloqueando la producción de la proteína lin-14.

Este descubrimiento era un nuevo principio de regulación genética, mediado por un tipo de ARN previamente desconocido, que era el microARN. Los resultados fueron publicados en 1993 en dos artículos en la revista ‘Cell’. Aunque los resultados eran interesantes, el inusual mecanismo de regulación genética se consideró una peculiaridad de ‘C. elegans’, probablemente irrelevante para los humanos y otros animales más complejos.

Esa percepción cambió en 2000 cuando el grupo de investigación de Ruvkun publicó su descubrimiento de otro microARN, codificado por el gen let-7. A diferencia de lin-4, el gen let-7 estaba altamente conservado y presente en todo el reino animal. El artículo despertó un gran interés y, en los años siguientes, se identificaron cientos de microARN diferentes.

«Hoy, sabemos que hay más de mil genes para diferentes microARN en humanos, y que la regulación genética por microARN es universal entre los organismos multicelulares. Además de la cartografía de nuevos microARN, los experimentos de varios grupos de investigación han esclarecido los mecanismos de producción y transporte de los microARN a secuencias diana complementarias en los ARNm regulados.